داء الطُعم حيال المُضيف (GVHD)| ماذا بعد عملية زرع الخلايا الجذعية؟

يحدث داء الطُعم حيال المضيف (GVHD) بشكل شائع بعد زراعة نخاع العظام من متبرع أو بعد زراعة أعضاء صلبة غنية بالخلايا الليمفاوية (مثل الكبد) أو بعد نقل الدم غير المشع، وذلك للأسباب التالية:

• عدم تطابق في مستضدات كريات الدم البيضاء البشرية ( Human Leukocyte Antigens HLA): إذا كانت مستضدات الـ HLA الخاصة بالمتبرع مختلفة بشكل كبير عن تلك الخاصة بالمريض؛ فقد ترى خلايا المتبرع خلايا المريض كأجسام غريبة وتهاجمها. ويكون خطر الإصابة بمرض الطُعم حيال المضيف أعلى عندما يكون المتبرع غير متطابق بشكل كبير؛ خاصة إذا لم يكن المتبرع من الأشقاء أو التوأم المتماثل.

• مصدر الخلايا الجذعية: تقل فرصة حدوث المرض إذا حُفِظَت الخلايا الجذعية بالتجميد أو إذا كانت مأخوذة من دم الحبل السري.

• أدوية تثبيط الجهاز المناعي: يؤدي تقليل أو إيقاف الأدوية التي تثبط الجهاز المناعي إلى تحفيز حدوث المرض.

• العلاج الكيميائي والإشعاعي: يمكن أن تتسبب الجرعات العالية من العلاج الكيميائي أو الإشعاعي في إتلاف الأنسجة وتحفيز الخلايا التائية؛ مما يزيد من فرص حدوث مرض الGVHD.

• تقدم عمر المتبرع أو المتلقي.

• إذا سبق للمتبرعة الحمل.

 

لا شك أن عمليات زرع النخاع العظمي Bone marrow transplant أو زرع الخلايا الجذعية (الخلايا المكوِّنة للدم)ٍ Stem cells transplant أنقذت حياة الكثيرين من مرضى سرطان الدم  خلال العشرين عامًا الأخيرة.
بعد عملية زرع الخلايا الجذعية،٢٠ إلى ٥٠% من المرضى تظهر عليهم ما يسمى داء الطُعم حيال المضيف (GVHD).

هل هو علامة فشل لعملية الزرع؟ وهل يشكل خطورة على حياة المريض؟

يجيب المقال على تلك الأسئلة، ويتناول بالتفصيل ما تحتاج معرفته عن داء الطُعم حيال المضيف.

ماهو داء الطُعم حيال المضيف (GVHD)؟

يٌعرف أيضًا بمرض الطُعم ضد الثوي Graft versus host disease، وهو من المضاعفات التي قد تحدث بعد زراعة الخلايا الجذعية الخيفية Allogeneic stem cell transplant، وهي عملية زرع خلايا سليمة (الطُعم Graft) من متبرع في جسم المريض المتلقي (المُضيف Host)، لتكوين خلايا دم جديدة خالية من السرطان.

بعد إتمام عملية التبرع، تُهاجم بعض خلايا الدم البيضاء الجديدة من المتبرع (وتُسمى الخلايا التائية T-Cells) أنسجة جسم المريض مما يؤدي إلى ظهور أعراض داء الطُعم حيال المضيف (GVHD). 

 

هناك نوعين من المرض: حاد و مزمن، ويصنِّفهم الأطباء على أساس: أعراض المرض، والعلامات السريرية التي تظهر على المريض، وتوقيت بداية ظهور تلك الأعراض.

داء الطُعم حيال المضيف الحاد Acute GVHD

 تظهر أعراض مرض الطُعم حيال المضيف الحاد خلال  ال100 يوم الأولى من الزرع، وله ثلاثة أشكال:

• داء الطُعم حيال المضيف الحاد الكلاسيكي Acute classic GVHD.

• داء الطُعم حيال المضيف الحاد المستمر أو المتكرر.

• المتأخر الظهور late-onset acute GVHD.

داء الطُعم حيال المضيف المزمن Chronic GVHD

تظهر الأعراض و الخصائص لداء الطُعم حيال المضيف المزمن  بعد ١٠٠ يوم من الزرع وقد تستمر حتى سنتين، وله شكلين:

• داء الطُعم حيال المضيف المزمن الكلاسيكي Classic chronic GVHD.

• متلازمة التداخل Overlap syndrome: حيث قد يجتمع  ظهور خصائص دائي الطُعم حيال المضيف الحاد والمزمن بعد عملية زراعة الخلايا الجذعية الخيفية.

 

داء الطُعم حيال المضيف (GVHD) له شكلان: حاد ومزمن، ولكل منهما علامات وأعراض مختلفة، تكون كالآتي:

أعراض داء الطُعم حيال المضيف الحاد

خلال ال100 يوم الأولى تظهر الأعراض في أكثر من عضو بجسم المتلقي، مثل:

• الجلد: 

  • يظهر طفح جلدي مؤلم أو حكة عادةً بعد حوالي ١٩ يومًا من الزرع. يمكن أن يبدأ في اليدين، والقدمين، والخدين، والرقبة، وأعلى الجسم، وقد ينتشر إلى باقي أجزاء الجسم.

  • تصبح مناطق كبيرة من الجلد ملتهبة ومصابة بالاحمرار العام Erythroderma. 

  • قد يتقشر الجلد، مشابهًا لما يحدث بعد حروق الشمس الشديدة.
    
    

• الكبد: اصفرار الجلد والعينين (يرقان Jaundice)، وبول داكن، وألم أو انتفاخ في الجانب العلوي الأيمن من البطن، وفقدان الشهية، وفقدان الوزن.

• الأمعاء: إسهال أخضر مائي، وقد يحتوي على مخاط وخلايا ميتة، وقد يحدث ألم في البطن، وتشنجات، وانتفاخ.

• الجهاز الهضمي العلوي (أقل شيوعًا): أعراض مثل: فقدان الشهية وعسر الهضم دون إسهال، وهي أكثر شيوعًا بين المرضى الأكبر سنًا.

 

أعراض داء الطُعم حيال المضيف المزمن

تظهر الأعراض بعد 100 يوم وقد تستمر حتى عامين، قد تشمل الإصابة أكثر من عضو في جسم المريض، مثل:

• الجلد: هو أكثر أعضاء الجسم تأثرًا بالمرض، وتظهر عليه الأعراض كالآتي:

  • يصبح الجلد سميكًا وقاسيًا مصحوبًا بحكة وبمرور الوقت قد يحدث ما يسمى بتصلب الجلد Scleroderma وتظهر عليه القشور والبثور المشابهة لمرض الحزاز المسطح Lichen Planus.

  • قد يتغير لون الجلد في بعض المناطق في الجسم إلى أفتح أوأغمق ويظهر ما يمسمى تَبَكُّلُ الجِلْدِ Poikiloderma.

  • قد يحدث تساقط للشعر في بعض مساحات فروة الرأس والجسم وقد تتكسر الأظافر.

• العينين: يُصاب المريض بجفاف العينين، وحساسية للضوء بسبب نقص إفراز الدموع مما يسبب له الحرقان والألم فيهما. وقد يحدث أيضًا التهاب في العصب البصري Optic neuritis.

 

• الفم والجهاز الهضمي: يُصاب الفم بالجفاف وتظهر بداخله بقع بيضاء، بالإضافة للإصابة بحساسية للأطعمة الحامضة أو الحارة مع صعوبة في البلع، وفقدان الوزن.

• الرئتين: يحدث صعوبة في التنفس، وسعال مزمن غير مستجيب لموسعات الشعب الهوائية.

• المفاصل و العضلات: مثل الوهن العضلي الوبيل Myasthenia gravis وتيبس المفاصل والتهاب المفاصل.

• المنطقة التناسلية: قد تعاني النساء من جفاف أو انزعاج في المنطقة التناسلية، وقد يشعر الرجال بالتهيج في هذه المنطقة.

 

يُصنَّف داء الطُعم حيال المضيف (GVHD) حسب شدته وعدد أعضاء الجسم التي يؤثر عليها. هناك أربع درجات لداء الطُعم حيال المضيف:

• الدرجة 1 (خفيفة): يتأثر حتى ٢٥% من الجلد.

• الدرجة 2 (متوسطة): يتأثر ما بين ٢٥ إلى ٥٠% من الجلد، مع وجود تغييرات طفيفة في الكبد أو حدوث إسهال خفيف.

• الدرجة 3 (شديدة): يتأثر أكثر من ٥٠% من الجلد، ويتأثر الكبد، وتحدث تقلصات في المعدة وإسهال.

• الدرجة 4 (شديدة جدًا): قد تظهر فقاعات على الجلد وقد يتشقق، ويُصاب الكبد بشكل حاد، ويحدث إسهال شديد.

 

يمكن أن يؤدي داء الطُعم حيال المضيف إلى عدة مضاعفات، بما في ذلك:

• مشكلات الرئة: مثل توسع القصبات Bronchiectasis (مما يؤدي إلى تلف في الممرات الهوائية في الرئتين)، ومتلازمة التهاب القصيبات المسدودة  Bronchiolitis obliterans syndrome، وأمراض الرئة الخلالية Interstitial lung disease، والالتهاب الرئوي Pneumonia.

• مضاعفات الكبد: تتضمن تلف القنوات الصفراوية والتهاب حولها.

الإصابة بالأمراض المعدية: يُضعِف داء الطُعم حيال المضيف جهاز المناعة؛ مما يزيد من خطر الإصابة بالأمراض المعدية وفي بعض الأحيان يكون ذلك خطرًا على حياة المريض.

 

يستخدم الأطباء عدة اختبارات وفحوصات لتشخيص المرض، مثل:

• اختبارات الدم : وظائف الكبد واختبارات الأملاح في الدم والواسمات الحيوية Biomarkers.

• الأشعة الصوتية (السونار الكبدي والدوبلر): تساعد في التفريق بين GVHD و مشكلات الكبد الأخرى.

• اختبار شيرمر Schirmer Test: يقيس إنتاج الدموع لتقييم تأثر العين في GVHD المزمن.

• اختبارات وظائف الرئة: للتحقق من مشكلات الرئة مثل أمراض الرئة الانسدادية.

• الاختبارات الجينية: تبحث عن علامات جينية قد تزيد من خطر GVHD.

• الخزعات Biopsies مثل خزعة الجلد وخزعة الكبد وخزعة القولون.

• تحليل الأنسجة تحت المجهر: لفحص أنسجة الجلد أو الكبد أو الأمعاء للكشف عن التغيرات المحددة التي يسببها GVHD.

 

التشخيص التفريقي

يعتمد التشخيص التفريقي لداء الطُعم حيال المضيف (GVHD) على مقارنة الأعراض التي يسببها مع حالات أخرى قد تكون لها أعراض مشابهة، مثل:

• تفاعلات الأدوية: بعض الأدوية يمكن أن تسبب طفحًا جلديًا يشبه الطفح الناتج عن داء الطُعم حيال المضيف.

• الطفح الفيروسي: بعض العدوى الفيروسية تؤدي إلى طفح جلدي يمكن أن يشبه داء الطُعم حيال المضيف.

• التهاب الجلد الإشعاعي: تفاعلات الجلد الناجمة عن العلاج الإشعاعي قد تبدو مشابهة لمشاكل الجلد في داء الطُعم حيال المضيف.

• الأمراض الجلدية مثل الحمامى متعددة الأشكال Erythema multiforme.

 

تعتمد خِطَّة إدارة وعلاج داء الطُعم حيال المضيف على شدة المرض ودرجة تقدمه وما إذا كانت الحالة حادة أو مزمنة، وتشمل:

أولاً: الأدوية

يشمل العلاج استخدام مجموعة متنوعة من الأدوية للتحكم في الاستجابة المناعية وتقليل الأعراض، مثل:

مثبطات المناعة Immunosuppressive Agents

• الكورتيكوستيرويدات Corticosteroids: مثل ميثيل بريدنيزولون methylprednisolone وبريدنيزون prednisone. قد يحتاج بعض المرضى إلى تناول الكورتيكوستيرويدات لمدة ٢-٣ سنوات أو حتى مدى الحياة.

• السيكلوسبورين Cyclosporine.

• تاكروليموس Tacrolimus.

• سايروليموس Sirolimus.

• موفيتيل الميكوفينولات وآزاثيوبرين Mycophenolate mofetil and Azathioprine.

• ميثوتريكسات Methotrexate.
  
  

الأدوية المعدلة للمناعة Immunomodulating Agents

مثل ثاليدوميد Thalidomide الذي يساعد في تقليل الاستجابة المناعية عن طريق كبح بعض الجزيئات الالتهابية في الجسم.

مضادات الأورام Antineoplastic

• روكسوليتينيب Ruxolitinib.

• بيلوموسوديل Belumosudil.

• إبروتينيب Ibrutinib.

 

الأدوية الحيوية

• الأجسام المضادة وحيدة النسيلة Monoclonal Antibodies: هي أجسام مضادة مُصنعة في المختبر تستهدف أجزاء محددة من الجهاز المناعي، مثل: إنفليكسيماب Infliximab وريتوكسيماب Rituximab وأليمتوزوماب Alemtuzumab.

• الأجسام المضادة والجلوبيولين المناعي مثل: الجلوبيولين المضاد للخلايا التائية  Antithymocyte Globulin ATG و الجلوبيولين المناعي الوريدي (IVIG)

• مثبطات TNF: مثل إيتانيرسيبت Etanercept.

العلاجات الموضعية

مثل الكورتيكوستيرويدات الموضعية، والمرطبات، والكريمات التي تحتوي على تاكروليموس Tacrolimus، حيث إنها تساعد في تخفيف الأعراض.

 

ثانيًا: العلاج الضوئي Photopheresis

يتم فيها معالجة خلايا الدم البيضاء مع الضوء فوق البنفسجي UV-A للمساعدة في تعديل الاستجابة المناعية، وغالبًا ما يُستخدم في داء الطُعم حيال المضيف المزمن.

ثالثًا: الرعاية الجراحية

• قد تتطلب الحالات الشديدة من داء الطُعم حيال المضيف (GVHD) جراحة تجميلية أو إدخال أجهزة الوصول الوريدي المركزي، مثل منافذ التسريب والقسطرة الفيريزية pheresis catheters.

رابعًا: الإجراءات الوقائية

• اختيار المتبرع: يتم اختيار المتبرع بناءً على التصنيف الجزيئي لمستضدات HLA لتقليل التباين في HLA.

• اللجوء للمتبرعين السلبيين لـفيروس مُضَخِّم الخلايا CMV: يفضل إذا كان المريض ذو تحليل سلبي تجاه فيروس مضخم الخلايا CMV أن يتلقى التبرع من شخص تحليله أيضًا سلبي تجاه فيروس CMV.

• العزل الوقائي: يقلل العزل الوقائي باستخدام تدفق الهواء اللا مركزي مع تطهير الأمعاء من حدوث داء الطُعم حيال المضيف؛ وخاصة في أولئك الذين يخضعون لزرع نخاع العظام لعلاج أمراض مثل فقر الدم اللاتنسجي Aplastic anemia.
  
  

• استنفاد الخلايا التائية T-Cell depletion: عن طريق إضافة الجلوبولين المضاد للخلايا التائية Anti-T Lymphocyte Globulin للتقليل من شدة حدوث داء الطُعم الحاد والمزمن (GVHD).

• تشعيع جميع منتجات الدم تلقائيًا في بنك الدم بالمستشفى.

 

ختامًا، يجب على كل مريض مصاب بداء الطُعم حيال المضيف (GVHD) اتباع النصائح الطبية  الآتية للوقاية من مضاعفات المرض ولتقليل شدته:

• استخدام مرطب للبشرة.

• وضع واقي الشمس قبل الخروج من المنزل في الصباح.

• ارتداء أكمام طويلة وسراويل لحماية الجلد.

• ممارسة العناية بالأسنان والنظافة الفموية، مثل تنظيف الأسنان بالفرشاة والخيط بانتظام.

• تناول نظام غذائي متوازن.

• تجنب الإصابة بالعدوى قدر الإمكان.

• البقاء على اطلاع دائم بالتطعيمات اللازمة.

 

هل يعتبر ظهور داء الطُعم حيال المضيف علامة فشل لعملية زرع الخلايا الجذعية؟

بالعكس، هي علامة على بداية إنتاج خلايا جديدة وبداية تدمير الخلايا الخبيثة في الدم. وهي ظاهرة شائعة بعد عملية زرع النخاع أو الخلايا الجذعية.

هل  يشكل داء الطُعم حيال المضيف (GVHD) خطورة على حياة المريض؟

في بعض الحالات الشديدة، قد تصل شدة المرض إلى حد الخطورة على الحياة؛ خاصة في الأعراض المتعلقة بالرئة والكبد وصعوبة البلع ولكن يحدث ذلك في حالة عدم إتباع الإجراءات الوقائية أو التعرض لأحد عوامل الخطورة المسببة للمرض. 

هل يمكن الشفاء نهائيًا من مرض GVHD؟

يمكن الشفاء الكامل من مرض GVHD الحاد والمزمن بإتباع الإجراءات العلاجية السليمة والمتابعة الدورية مع الأطباء.

 

• Graft Versus Host Disease (GvHD) - DermNet. (2023). In DermNet®. Link

• Graft Versus Host Disease (GVHD): Practice Essentials, Background, Pathophysiology. (2021). In Medscape. Link

• Graft vs. Host Disease (GvHD). (2024). In Cleveland Clinic. Cleveland Clinic. Link

• Whnp-Bc, L. S. M. B. (2023, May 26). What to know about graft-versus-host disease (GVHD).Link

• Justiz Vaillant AA, Modi P, Mohammadi O. Graft-Versus-Host Disease. [Updated 2024 Jun 7]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Link

• Types and grades of GvHD. (n.d.). In cancer research uk. Retrieved September 23, 2024. Link